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2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《丙肝指南》*正式向世人宣告：丙型肝炎已經(jīng)成為一種完全可以治愈的疾病[4]！隨后，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布宣言強調(diào)消滅病毒性肝炎的信心，并提出2030年消除丙肝的目標(biāo)。
丙肝病毒侵入人體感染肝細胞后，只待在肝細胞外層區(qū)域（肝細胞漿），而不像乙肝病毒那樣鉆進核心區(qū)域（肝細胞核）扎根。因此，經(jīng)過有效抗病毒治療，丙肝病毒比乙肝病毒更容易被清除出肝細胞。近年來，隨著丙肝病毒復(fù)制之謎被揭開，科學(xué)家們成功研發(fā)出抑制丙肝病毒復(fù)制的新型藥物，該藥直接作用于病毒復(fù)制中的“非結(jié)構(gòu)蛋白”，達到最終清除丙肝病毒的目的[4]。
我國于2016年4月開通優(yōu)先審批程序陸續(xù)引進、批準(zhǔn)上市數(shù)種DAA。2017年10月18日?-?莊輝院士首先介紹了包括索華迪?(索磷布韋)在內(nèi)多個DAA在中國獲批的背景,揭示了中國HCV治療DAA時代的來臨。目前已上市的DAA有索磷布韋(SOF)、達拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、達塞布韋(DSB)、奧比帕利、西美瑞韋(SMV)等，并已經(jīng)陸續(xù)在臨床應(yīng)用。DAAs療效十分卓越，90%甚至95%以上的治愈率都是常見的，不禁讓人感慨干擾素時代治愈之難。展望2030年消除丙肝的目標(biāo)：
一、什么是丙肝？為什么稱之為隱形殺手？
丙肝是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的一種病毒性肝炎。
2013年世界衛(wèi)生組織估計，全球有1.85億人感染HCV，有70.4萬人死于丙型肝炎[1]。據(jù)2006年我國調(diào)查結(jié)果推算，全國HCV感染者約為1000萬人[2]。中國病毒性肝炎的發(fā)病數(shù)一直位列傳染病之首[3]，以往乙型肝炎引起了社會的廣泛關(guān)注，而丙型肝炎由于疾病的隱匿性強以及公眾的忽視等特點，已成為中國慢性肝炎患者的“隱形殺手”。
丙肝與乙肝一樣都是通過血液、性、母嬰三種途徑傳播[4]。丙肝病毒感染比乙肝病毒感染更容易慢性化[2][5]，它可導(dǎo)致肝細胞壞死，部分患者可進展為肝硬化甚至肝癌，對患者生活質(zhì)量影響、生命健康影響極大。但與乙肝不同的是，目前丙肝已經(jīng)可以治愈[4]。
乙型肝炎 | 丙型肝炎 | |
傳播途徑[4] | 血液傳播、性傳播、母嬰傳播 | |
疫苗[4] | 有 | 無 |
治愈[4] | 難以治愈 | 可治愈 |
轉(zhuǎn)化為慢性肝炎的比例 | 低（5%~10%*）[5] | 高（55~85%）[2] |
*5歲以后乙肝病毒感染者發(fā)展為慢性感染的數(shù)據(jù)[5].
丙型肝炎起病隱匿，感染后只有約20%的患者會表現(xiàn)為急性肝炎，出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、惡心、低燒、皮膚發(fā)黃等癥狀[2]，而80%的患者并無明顯癥狀[4]。因此也是漏診率最高的傳染病之一[4]。
丙肝隱匿性強，不易被發(fā)現(xiàn)的原因是由于肝臟有代償能力，當(dāng)部分肝臟細胞被破壞，剩余的正常細胞會接替受損細胞的工作，維持正常的功能。此外，研究表明肝臟神經(jīng)細胞受損時會降解，失去對“疼痛”的反應(yīng)能力[6]。因此，一定時間內(nèi)不會有特殊的癥狀。
正是由于丙肝病毒感染后癥狀不明顯，部分患者甚至無癥狀，造成丙型肝炎不容易被早期發(fā)現(xiàn)，更談不上早期治療。隨時間的推移，慢性丙肝這一“隱形”疾病將不再沉默，最終會成為威脅患者生命健康的“殺手”。
丙肝病毒感染的主要危害是導(dǎo)致慢性肝炎。丙肝病毒侵入人體后，大多數(shù)被感染者體內(nèi)的病毒會持續(xù)存在，約有55%-85%的患者會演變?yōu)槁员?/strong>[2]。慢性丙型肝炎是指丙肝病毒感染6個月以上，HCV RNA*檢測持續(xù)陽性的患者[2]。而發(fā)生肝硬化和肝癌是慢性丙肝患者死亡的主要原因。有15%-30%的慢性丙肝患者可能在10~30年內(nèi)進展為肝硬化，最終可演變?yōu)?strong>肝癌[4]。
因此，丙型肝炎患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療，清除丙肝病毒改善肝臟疾病，預(yù)防和減少肝硬化和肝癌的發(fā)生[4]。
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二、丙肝是如何傳播的？丙肝可以預(yù)防嗎？
與乙肝和艾滋病感染途徑相似，丙肝病毒可通過以下方式進行傳播[4]：血液、性傳播、母嬰傳播。
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其中，血液傳播是最常見的，如輸血、不安全靜脈注射和使用血制品等。
一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的行為，如與他人共用剃須刀或牙刷、用未經(jīng)消毒的器械紋身和穿耳洞等，也會增加感染丙肝的風(fēng)險[4]。
丙肝與乙肝不同，目前尚無有效的疫苗可供預(yù)防[4]。
丙肝病毒屬于RNA病毒，在復(fù)制過程中經(jīng)常會發(fā)生“拼寫錯誤”，其變異速度比DNA病毒快100萬倍。這導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)剛對病毒抗原產(chǎn)生抗體，在迅速突變的新病毒株面前卻很快失效；而再產(chǎn)生對抗新病毒基因的抗體時，病毒基因又發(fā)生了新的變化，丙肝病毒就此逃避人體免疫系統(tǒng)對它的清除。因此，很難研制出有效的疫苗。所以，丙型肝炎的預(yù)防主要依靠切斷傳播途徑，尤其是經(jīng)血液傳播的途徑[4]。
值得欣慰的是，目前已經(jīng)有藥物可以治愈丙肝，因此也可以說治愈才是對丙肝最好的“預(yù)防”。
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三、如何診斷丙肝？
診斷丙肝的常用方法有兩種：
丙肝病毒抗體（抗HCV） | HCV-RNA | |
指標(biāo)定義 | HCV入侵后人體免疫細胞產(chǎn)生的一種被稱為“抗體”的蛋白質(zhì) | HCV RNA是丙肝病毒復(fù)制的標(biāo)志 |
出現(xiàn)時間 | 感染后4~32周逐漸出現(xiàn) | 感染后1~2周 |
特性 | 丙肝病毒被清除后仍可持續(xù)存在數(shù)年 | 丙肝病毒被清除后，HCV RNA會檢測不到 |
臨床意義 | 初篩試驗 | 確診試驗 抗病毒藥物療效的重要指標(biāo) |
檢測結(jié)果解讀 | 陰性：暫無丙肝病毒抗體；陽性：感染或曾經(jīng)感染過丙肝病毒，需進一步檢測HCV RNA明確診斷 | 陰性+抗體陽性：已清除感染病毒 陽性：已感染丙肝病毒 ? |
從病毒感染到能夠檢測到抗HCV的這段時間（通常為4~32周），是丙肝病毒感染的“窗口期”。在“窗口期”內(nèi)，盡管血清抗HCV檢測為陰性，但其實血液中已經(jīng)存在丙肝病毒的復(fù)制，并具有傳染性[4]。???
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四、什么是丙肝病毒的基因型？
丙肝病毒家族成員眾多，依據(jù)其“長相”和“家譜”可分為6個“民族”，稱為基因型[4]。
丙肝病毒共有6種基因型，用數(shù)字1-6表示。每種基因型有不同亞型，如1ａ,1ｂ,2ａ,2ｂ,3ａ,3ｂ型等，目前發(fā)現(xiàn)的6種丙肝病毒基因型中至少包含68個亞型[4]。
不同基因型的丙肝病毒在全球分布存在差異。在中國，流行的丙肝病毒基因型以1b型居多，占56.8%。不同基因型的丙肝病毒對藥物治療的敏感性不同，因此，丙肝病毒感染者在治療前檢測病毒基因型對正確選擇治療方案非常重要[4]。
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五、丙肝的治療方案有哪些？
目前治療丙肝的藥物主要為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR方案）和直接抗病毒藥物（DAAs），具體內(nèi)容如下[4]：
PR方案 | DAAs方案 | |
簡介 | 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療； 干擾素是一種糖蛋白 | DAAs為小分子化合物 |
作用機制 | 干擾素不直接殺傷或抑制病毒，通過增強人體細胞的免疫功能殺死病毒，同時誘導(dǎo)細胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制 | 直接作用于丙肝病毒復(fù)制周期，抑制丙肝病毒復(fù)制以清除丙肝病毒 |
治愈率 | 54%~56%[2] | ≥90%[1] |
療程 | 48周[2] | 通常為12~24周 |
給藥方式 | 注射 | 口服 |
保存方式 | 2~8℃冷藏 | 常規(guī)保存 |
不良反應(yīng) | 流感樣癥狀、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲減退、體重減輕、皮疹、注射部位炎癥等； ? 大量飲水可減輕不良反應(yīng) | 多數(shù)DAA安全性良好，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、頭疼等不良反應(yīng)，大多較輕 |
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PR方案治療期間的一般檢測項目和時間
血常規(guī)和肝功能需要在PR方案治療全程中進行監(jiān)測，HCV RNA也需在多個重要時間節(jié)點進行監(jiān)測。此外，肝腎功能和血糖、甲狀腺功能、自身抗體也是需要監(jiān)測的項目之一[4]。
DAAs方案治療期間HCV RNA是監(jiān)測療效的重要指標(biāo)。不同的治療方案推薦的監(jiān)測時間點及療效判定方法不同，以不含干擾素的DAAs方案為例，需要在如下幾個時間節(jié)點進行HCV RNA監(jiān)測：除了密切監(jiān)測HCV RNA，丙肝患者在治療期間還應(yīng)進行肝腎功能等監(jiān)測，患者肝腎功能等指標(biāo)的變化有助于醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)可能的藥物不良反應(yīng)[4]。肝硬化患者應(yīng)每６個月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況[2]。
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六、我國上市的DAA藥物的應(yīng)用
DAA藥物能夠成功的研發(fā)得益于兩位基礎(chǔ)科學(xué)家10余年在實驗室里耐心地研究這些病毒，開發(fā)了研究系統(tǒng)，分析出丙肝病毒的復(fù)制機理。丙肝病毒復(fù)制的生命周期和作用靶點。如下圖：
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我國上市DAA藥物的常用方案[6]：
以SOF為基礎(chǔ)的治療方案 | ASV聯(lián)合DCV方案 | ASV聯(lián)合DCV方案 |
SOF常與DCV或LDV聯(lián)合應(yīng)用，不推薦單獨或僅與利巴韋林(RBV)聯(lián)合應(yīng)用于CHC患者的治療。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV或LDV方案對于基因1b型CHC患者療效顯著，且安全性可以得到保證。相較應(yīng)用SOF聯(lián)合RBV的治療方案而言，SOF聯(lián)合DCV或LDV方案SVR率可能更高。未發(fā)現(xiàn)SOF聯(lián)合DCV或LDV方案的不良事件發(fā)生率高于SOF聯(lián)合RBV方案，相反，真實世界中嚴重不良事件如血紅蛋白降低、腎損傷等的發(fā)生被認為與RBV的應(yīng)用相關(guān)。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案，基線病毒水平較低的患者可能會取得更佳療效。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案對于基因2、3型患者療效確切。 | ASV聯(lián)合DCV方案對于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用，但當(dāng)前臨床僅被審批應(yīng)用于基因1b型Child-Pugh A級CHC患者，療程為24周。 ? 由于ASV屬于NS3/4A蛋白酶抑制劑，可能增加肝損傷嚴重患者不良事件發(fā)生概率，因此禁用于Child-Pugh B、C 級失代償期肝硬化患者，在真實世界中應(yīng)用并不廣泛，其作用效果及安全性評價有待于更多的真實世界數(shù)據(jù)支持。 | 該方案包括奧比他韋、帕立瑞韋、利托那韋、DSB ? 4種藥物，又稱為OPrD方案，覆蓋NS5A、NS3/4A、NS5B 3個HCV生命周期的主要靶點。該方案不含有核苷類藥物，對于合并腎功能異常的CHC患者用藥限制相對較小。 ? 對于基因1、4型患者其療效及安全性與SOF聯(lián)合DCV或LDV方案無明顯差異。 ? 對于基因1b型初治CHC患者有極高的SVR率及生化學(xué)應(yīng)答率，可改善患者的肝功能，安全性良好。且在腎功能不全患者中安全有效。 ? 但與ASV聯(lián)合DCV方案相似，因該方案中包含NS3/4A蛋白酶抑制劑，對于失代償期肝硬化患者的應(yīng)用受到限制。 |
索磷布韋(SOF)、達拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、達塞布韋(DSB)、奧比帕利、西美瑞韋(SMV)
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丙肝特殊人群的DAA的推薦[6]
一般患者DAA的推薦 | 失代償期肝硬化及肝癌患者DAA的推薦 | 腎功能不全DAA的推薦 |
我國主要流行的HCV基因型為1b型，其次為基因2、3型，其他基因型患者相對少見。在選擇DAA抗病毒治療方案之前，宜先完善基因型檢測。對于慢性肝炎或代償期肝硬化、不伴有其他臟器功能損傷的患者而言，如為基因1b型，以上3種治療方案均適宜。 ? 因DCV聯(lián)合ASV方案以及奧比帕利聯(lián)合DSB方案不能覆蓋基因2、3型患者，因此對于此類患者而言，選擇DCV聯(lián)合SOF方案將更為合適。在我國，SOF聯(lián)合DCV方案可覆蓋絕大部分基因型的CHC患者并取得較高SVR，因此對于不能檢測出基因型的CHC患者，推薦選用SOF聯(lián)合DCV方案。 ? ? | Child-Pugh B 或 C 級失代償期肝硬化患者不推薦應(yīng)用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，可在充分權(quán)衡利弊前提下試用SOF聯(lián)合DCV治療方案。 ? 對于終末期肝病或需血漿置換的患者，不建議口服DAA抗病毒治療,宜待肝功能好轉(zhuǎn)或肝移植后再行抗病毒治療。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案治療失代償期肝硬化患者（未區(qū)分基因型）SVR12率可達91.22%，最常見的不良反應(yīng)為乏力及心悸，發(fā)生率為17.54%，但程度較輕，受治患者均可耐受，不影響用藥，停藥后癥狀均緩解。 ? 盡管國外真實世界數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)肝硬化患者經(jīng)過治療 Child-Pugh 以及MELD評分會得到改善，提示應(yīng)用NS5A聯(lián)合NS5B抑制劑的治療方案可能改善預(yù)后，但我國臨床資料較少，且少數(shù)失代償期肝硬化患者雖然達到SVR12，肝纖維化進程卻未停止，需要更多的基礎(chǔ)研究及隨訪數(shù)據(jù)支持以進一步明確。 | SOF作為核苷類NS5B RNA 聚合酶抑制劑主要經(jīng)由腎臟代謝，可能造成腎臟損傷的進一步加重。 ? 對于輕、中度慢性腎病患者，SOF可完全代謝出體外，因此DAA組合方案的選擇不受影響，但對于嚴重腎功能不全及終末期腎病患者則不適宜應(yīng)用含SOF的治療方案。 ? DCV聯(lián)合ASV方案在透析患者中藥代動力學(xué)穩(wěn)定，其聯(lián)合治療方案在透析患者中療效顯著，SVR率高達100%，可作為首選。 ? 奧比帕利聯(lián)合DSB方案在此類患者中亦表現(xiàn)出良好的療效及耐受性，但由于臨床數(shù)據(jù)缺乏，仍需進一步研究。 |
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丙肝DAA時代，療效驚人。但距離天下再無丙肝，依然留有一絲的懸念。
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參考文獻
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[2].??? 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等.丙型肝炎防治指南(2015年更新版).中華實驗和臨床感染病雜志.2015;9(5):590-607.
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[4].??? 蔡晧東編.直接抗病毒時代的丙型肝炎.中國醫(yī)藥科技出版社.2016年出版
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蘇菲菲? 副主任醫(yī)師
溫州市中心醫(yī)院感染科科室副主任。傳染病教研室教學(xué)秘書。
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全國微生物學(xué)會臨床微生物學(xué)青年委員，
浙江省性病艾滋病防治協(xié)會艾滋病臨床治療專業(yè)委員會委員，
浙江省熱帶病寄生蟲病委員會艾滋病學(xué)組委員，
浙江省醫(yī)學(xué)會流行病循證醫(yī)學(xué)分會青年委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會感染病、肝病學(xué)分會委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會結(jié)核分會委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會內(nèi)科鑒定專家。
參與十三五國家重大專項課題
在肺結(jié)核灌洗液XPERT檢查、急性乙肝耐藥問題及慢性感染生物膜的耐藥機制發(fā)表SCI文章3篇
專業(yè)特長：擅長各種感染性疾病的診治，包括各種肝病、肝衰竭、結(jié)核病、艾滋病、發(fā)熱性?疾病及人工肝技術(shù)。擅長各種內(nèi)科常見病的診療、危重病的救治，包括呼吸機功能支持，有創(chuàng)、無創(chuàng)機械通氣技術(shù)等。
門診時間：中心醫(yī)院周一全天 （肝?。?/span>
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